評論員文章

胸腺肽是臨床常用的藥品，包括胸腺肽、胸腺五肽、胸腺肽α1。由于胸腺肽α1(胸腺法新)研究最充分，因此，我們討論的很多臨床使用，主要集中在胸腺肽α1，從一篇綜述可以很清楚地看到其臨床使用的范圍。

可以看出，目前的應(yīng)用主要集中在感染性疾病、免疫缺陷及老年患者、以及腫瘤三大領(lǐng)域。其實(shí)不論哪種領(lǐng)域，胸腺肽α1作為一種作用于改善機(jī)體免疫的藥物，其最終還是去解決以上領(lǐng)域由于免疫問題所帶來的臨床問題。

我們以這類藥物中研究最多的藥物“日達(dá)仙”先來看其作用機(jī)制：

一方面：其增加MHC-1類分子表達(dá)，從而增強(qiáng)免疫系統(tǒng)對腫瘤和感染細(xì)胞的識別;另一方面：促進(jìn)DCS與前體T細(xì)胞的活化，提高抗原提呈能力，激活機(jī)體固有免疫及適應(yīng)性免疫系統(tǒng)對細(xì)菌、真菌、病毒、腫瘤細(xì)胞的清除等。

因此，從其作用機(jī)制來看，其確實(shí)可以改善機(jī)體免疫而直接和間接發(fā)揮抗腫瘤、抗感染作用;通過網(wǎng)上文獻(xiàn)檢索，筆者就胸腺法新的主要使用領(lǐng)域做一簡單介紹：

1.膿毒癥

膿毒癥其實(shí)是一種嚴(yán)重威脅患者生存的疾病，有報到病死率高達(dá)20%。而其主要的病理機(jī)制在于免疫紊亂，患者在發(fā)病過程中存在高炎狀態(tài)和低炎狀態(tài)交替出現(xiàn)。特別是免疫低下甚至是免疫麻痹的患者，如果免疫功能得不到改善，其遠(yuǎn)期死亡率依然高達(dá)45%-71%。因此，改善患者免疫功能其實(shí)對于控制患者死亡率是非常重要的一環(huán)。通過檢索，可以看到目前國內(nèi)外都在開展相關(guān)免疫治療研究，包括：GM-CSF、IFN-γ、IL-7、a-PD-L1以及胸腺肽α1。從目前的研究顯示，胸腺肽α1已經(jīng)有初步的證據(jù)顯著其在降低死亡風(fēng)險，提高患者免疫功能的作用，最典型的文獻(xiàn)為其在2013年發(fā)表的ETASS研究，這里的胸腺肽α1使用的是賽生公司的日達(dá)仙。

該研究總共361名患者，用法用量為前5天每天2支，后2天每天1支。 Tα1組和對照組在28天內(nèi)的全因死亡率分別是26.0%和35.0%，mHLA-DR的改善顯著高于對照組。 無嚴(yán)重的藥物相關(guān)性不良事件。

當(dāng)然，其他一些國內(nèi)研究也都驗(yàn)證了胸腺肽α1在降低死亡率，改善患者功能的獲益。因此，筆者認(rèn)為，免疫治療在膿毒癥的治療在未來會發(fā)揮重要作用，對于胸腺肽α1等免疫藥物，需要進(jìn)一步探索精準(zhǔn)的臨床使用時機(jī)。

2.腫瘤

以PD-1為代表的免疫治療正在成為腫瘤治療的熱點(diǎn)，而免疫治療也是繼手術(shù)、化療、靶向治療之后，最有前景的治療措施，其單用或者與傳統(tǒng)治療聯(lián)合，都會給患者帶來獲益。回到胸腺肽α1，其在黑色素瘤、肺癌、肝癌都有相關(guān)證據(jù)證明其臨床使用價值。可能是由于其最早在抑制乙肝病毒的效果，其目前在腫瘤證據(jù)大多集中在肝癌領(lǐng)域。

早期肝癌術(shù)后胸腺肽α1可延緩復(fù)發(fā)、延長生存

該研究顯示：術(shù)后使用胸腺法新組的1年、3年、5年無復(fù)發(fā)生存率分別為70.5%，56.8%和53.3%;單純手術(shù)組的1年、3年、5年無復(fù)發(fā)生存率分別為65.8%，41.3%和32.1%。因此，術(shù)后使用胸腺法新可顯著延緩復(fù)發(fā)。

3.肝病

慢性乙肝為胸腺肽α1最早所應(yīng)用的治療領(lǐng)域，我們可以從1998年發(fā)表在《Hepatology》的研究中看到其一些特性：

該研究選擇了HBsAg +、 HBsAg + 持續(xù)超過6個月，ALT顯著升高的CHB患者。用藥方法為：2支/周，1.6mg/次;三組的療程分別為：T0(32人，觀察組)、T6(32人，26周)、T12(34人，52周)。結(jié)果顯示：26周與52周日達(dá)仙治療是安全而有效的，但是26周的經(jīng)濟(jì)學(xué)價值更高。

其實(shí)仔細(xì)看其三組的完全病毒反應(yīng)率，我們可以看出胸腺法新在2次/周治療CHB使用中的特點(diǎn)：1.可能不會快速起效;2.一段時間停藥后會持續(xù)起效。可能這就是為什么目前腫瘤患者為何是2次/周，半年的療程原因。但也間接說明，對于嚴(yán)重感染患者，2次/周的用法可能是無法支持其臨床療效的。

除了慢性乙肝，目前胸腺法新的研究很多集中在肝衰竭合并感染領(lǐng)域，其實(shí)筆者認(rèn)為其屬于嚴(yán)重感染的一種，其相關(guān)研究也顯示了其在預(yù)防和控制感染，降低死亡率的獲益。但是證據(jù)等級不高，用法用量差異較大。筆者建議如果使用，可參考膿毒癥的使用方法，或者最少1支/天。

3.指南與共識推薦

胸腺法新的使用價值也受到了國內(nèi)相關(guān)治療領(lǐng)域?qū)＜夜沧R和指南的一些推薦，比如《2014年中國膿毒癥/嚴(yán)重膿毒癥指南》、《2016年中國急診感染性休克臨床實(shí)踐指南》、《2017年國家原發(fā)性肝癌診療規(guī)范》等，雖然篇幅不多，但也證明了其臨床價值。

4.不同胸腺肽類藥物的對比情況

胸腺肽類藥物種類繁多，鑒于其使用范圍的廣泛，存在臨床濫用的情況，筆者經(jīng)過查詢與梳理，其差異總結(jié)如下：

胸腺法新胸腺五肽胸腺肽

成分與內(nèi)源性Ta1相同的28個氨基酸肽鏈非內(nèi)源性的，胸腺生成素中的5個氨基酸肽鏈小牛胸腺中提取的Ta1及其他小分子多肽混合物

作用機(jī)制有若干基礎(chǔ)研究支持機(jī)制研究缺乏組分復(fù)雜，機(jī)制不清

藥物安全性安全性好，大樣本臨床數(shù)據(jù)顯示不良反應(yīng)發(fā)生率<1%相對安全，欠缺大樣本臨床報道過敏反應(yīng)較多，CFDA已提出安全警示

用法皮下注射肌肉或靜脈注射，作用短暫皮下，肌注，靜脈注射

用量1.6mg，每周2次(膿毒癥等抗感染根據(jù)文獻(xiàn)可加量)10-50mg一次，一日一次或隔日一次肌注或皮下10～20mg一日一次，靜脈滴注20～80mg一日一次

通過以上對比，可以發(fā)現(xiàn)，不同胸腺肽類藥物之間的差異還是比較大的，筆者認(rèn)為，如果使用，可首先考慮胸腺法新。在胸腺法新的選擇中，目前來看日達(dá)仙的證據(jù)最多，但是由于其價格較高，可根據(jù)患者經(jīng)濟(jì)條件選擇進(jìn)口還是國產(chǎn)藥物。

總之，胸腺肽其實(shí)并不是什么“神藥”，其“廣譜”的特性也成了其容易造成臨床“濫用”的基石，雖然其文獻(xiàn)已初步證明了其臨床價值，但是人群不夠精準(zhǔn)、用法不夠規(guī)范，基礎(chǔ)研究不夠完善，這些都需要藥企和臨床專家去進(jìn)一步探索，從而最終為患者帶來獲益最大化。

由于筆者水平有限，以上觀點(diǎn)僅為學(xué)術(shù)探討。