評論員文章

引言：

胸腺法新(又稱胸腺肽α1或Tα1),一個(gè)臨床使用20多年、用于治療免疫功能低下相關(guān)疾病的常用藥物，為何在最近發(fā)布的一系列診療規(guī)范、指南以及專家共識中均被推薦為免疫治療藥物?

● 國家衛(wèi)計(jì)委《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2017年版)》

● 2018中國臨床腫瘤學(xué)會(CSCO)《原發(fā)性肝癌診療指南》、《膽道腫瘤專家共識》

● 中華醫(yī)學(xué)會腫瘤分會淋巴瘤學(xué)組、CSCO抗淋巴瘤聯(lián)盟《2017中國淋巴瘤診療專家共識》

● 2018中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)會《終末期肝病合并感染診治專家共識》等，…

可見，從腫瘤到感染性疾病的治療，胸腺法新受到臨床專家的高度重視，以上診療規(guī)范、指南及專家共識，都明確了胸腺法新的治療地位。那么胸腺法新在臨床治療中給患者會帶來哪些獲益?胸腺法新有何潛在應(yīng)用價(jià)值?從以下內(nèi)容我們可以得到比較全面的了解。

胸腺肽α1的發(fā)現(xiàn)與治療免疫缺陷病

胸腺肽是動物胸腺組織中具有免疫活性的物質(zhì)，它有多種混合成分。60年代，Allan Goldstein等科學(xué)家對胸腺肽部分純化后得到胸腺肽-片段5，證明在某些缺少胸腺或免疫功能障礙患者中可以替代胸腺發(fā)揮重建免疫功能的作用，并在臨床試驗(yàn)中成功治療了一位身患免疫缺陷病女孩，挽救了生命。當(dāng)時(shí)這一病例報(bào)道發(fā)表在The New England Journal of Medicine上，引起了醫(yī)學(xué)界的廣泛關(guān)注。70年代，Goldstein又對該片段進(jìn)一步研究并改變純化方法，首次分離出了胸腺肽α1---由28個(gè)氨基酸組成的多肽、具有很強(qiáng)免疫活性的胸腺素，且沒有物種差異。

胸腺肽α1它究竟有何作用?歸納起來主要有兩個(gè)方面：

(1)增強(qiáng)細(xì)胞免疫，即促進(jìn)T細(xì)胞分化、增殖，提高NK細(xì)胞活性及DC細(xì)胞抗原遞呈能力;

(2)增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的抗原表達(dá)，使得腫瘤細(xì)胞更易被T細(xì)胞識別并殺滅。

胸腺法新是化學(xué)合成的胸腺肽α1，與人體天然胸腺肽α1結(jié)構(gòu)和功能相同。原研胸腺法新產(chǎn)品自1996年在中國上市以來，在腫瘤、嚴(yán)重感染及慢乙肝等疾病治療中與常規(guī)治療聯(lián)合使用。

胸腺法新在腫瘤治療中的應(yīng)用

胸腺法新(Tα1)起初主要用于治療慢性乙型肝炎，但為什么卻在腫瘤、重癥感染的治療中受到臨床醫(yī)生廣泛重視并加以應(yīng)用?一個(gè)不爭的事實(shí)是，這些疾病的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后與患者免疫功能狀態(tài)有著直接的關(guān)系。近年來，免疫治療作為這些疾病綜合治療方法之一已是醫(yī)學(xué)界普遍共識即在腫瘤及感染性疾病常規(guī)治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合胸腺法新免疫治療可以取得更好的治療效果。

(一)肝癌

我國是肝癌高發(fā)大國，每年新發(fā)病人46.6萬，占全球新發(fā)病人50%1,2。在腫瘤相關(guān)死亡中僅次于肺癌，位居第二。肝癌手術(shù)切除后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率高，尤其是中晚期患者，5年復(fù)發(fā)率達(dá)70%左右，術(shù)后復(fù)發(fā)是影響肝癌術(shù)后生存的主要因素。免疫治療是肝癌綜合治療中常用的方法，如干擾素、胸腺法新等傳統(tǒng)免疫治療藥物已在肝癌治療中應(yīng)用多年，肝癌術(shù)后使用胸腺法新能帶來很好的臨床治療獲益。

● 提高肝癌患者圍手術(shù)期免疫功能

多數(shù)肝癌患者免疫功能低下，特別是手術(shù)切除范圍大、軀體狀況差或老年患者易發(fā)生術(shù)后感染。肝切除圍手術(shù)期應(yīng)用胸腺法新能提高患者免疫功能3，有助于預(yù)防感染的發(fā)生;

● 聯(lián)合核苷類似物增強(qiáng)抗病毒

抗病毒治療能提高肝癌患者生存已是臨床治療共識，術(shù)后使用核苷類似物抗病毒治療聯(lián)合胸腺法新可提高患者自身免疫清除病毒的能力，兩者聯(lián)合可以增加抗病毒效果;4

● 延緩肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)，延長生存

胸腺法新可促進(jìn)T淋巴細(xì)胞分化、增殖，提高患者自身抗腫瘤免疫作用。近期《Medicine》上發(fā)表了關(guān)于“小肝癌患者術(shù)后使用胸腺法新(胸腺肽a1)療效觀察的回顧性研究”結(jié)果提示對于小肝癌術(shù)后患者，加用胸腺法新比單純手術(shù)不用者能顯著延緩肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)(5年RFS, 53% vs 32%，P=0.015)、提高總生存率(5年OS,82% vs 62%,P=0.014)5

TACE是肝癌綜合治療手段常用方法，較早前的臨床研究證實(shí)，TACE治療聯(lián)合胸腺法新可減少TACE相關(guān)細(xì)菌感染、延緩復(fù)發(fā)時(shí)間、提高生存期。6,7

國家衛(wèi)計(jì)委《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2017年版)》：“肝癌免疫治療主要包括免疫調(diào)節(jié)劑(干擾素α、胸腺肽α1(胸腺法新)等)、免疫檢查點(diǎn)阻斷劑(CTLA-4阻斷劑、PD-1/PD-L1阻斷劑等)、腫瘤疫苗(樹突細(xì)胞疫苗等)、細(xì)胞免疫治療(細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞，即CIK)。”

2018中國臨床腫瘤學(xué)會(CSCO)《原發(fā)性肝癌診療指南》，把胸腺法新作為肝癌術(shù)后免疫治療2B類推薦。

(二)肺癌

肺癌的發(fā)病率和病死率均位居我國所有癌癥之首，每年新發(fā)病人78.1萬，病死人數(shù)62.6萬1。肺癌早期診斷以及根治性切除可使病人獲得治愈的機(jī)會,但多數(shù)患者診斷肺癌時(shí)已是晚期，可手術(shù)的少數(shù)，大部分只能接受化放療或靶向藥物治療。胸腺法新在以下方面有明確的臨床治療作用。

● 預(yù)防、治療肺癌圍手術(shù)期感染

肺癌手術(shù)切除范圍大、有手術(shù)污染或老年伴有軀體疾病是術(shù)后高危易感染人群，胸腺法新有助于患者術(shù)后免疫功能的恢復(fù)和提高，有預(yù)防和治療感染的作用。

較早前發(fā)表的97例非小細(xì)胞肺癌圍手術(shù)期使用胸腺法新研究證實(shí)：免疫功能指標(biāo)CD4+、CD4+/CD8+在術(shù)后第1天、第3天、第9天，使用胸腺法新患者均明顯高于不用患者，免疫功能恢復(fù)正常水平較未使用患者快(9天vs 16天)。8

361例ICU重癥感染患者胸腺法新聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)治療的臨床研究：使用胸腺法新可降低28天全因死亡率及院內(nèi)死亡率(與對照組比：26%vs35%;28.7% vs39.4%)9。因此，肺癌圍手術(shù)期使用胸腺法新能增強(qiáng)患者免疫功能，可預(yù)防或治療肺癌術(shù)后感染。

● 肺癌化放療時(shí)免疫功能保護(hù)、提高遠(yuǎn)期療效

肺癌術(shù)后或術(shù)前行化療病人，由于化療的毒性反應(yīng)對免疫功能造成損傷，易發(fā)感染而不能順利進(jìn)行化療或因此失去化療機(jī)會。所以化療開始前及化療期間給予胸腺法新能對患者的化療起到保護(hù)作用，并且在化療療程結(jié)束后持續(xù)胸腺法新治療，對腫瘤控制、延緩進(jìn)展具有積極的治療作用。

42例胸腺法新在非小細(xì)胞肺癌治療中的應(yīng)用研究：免疫指標(biāo)CD4+化療后明顯高于化療前，對照組NK化療后明顯降低;胸腺法新治療組無發(fā)生感染。生存率明顯高于對照組：1年生存率84% vs 50%,3年生存率27% vs 14%。10

早期臨床研究也觀察到胸腺法新可減少肺癌放射性肺炎的發(fā)生。放療開始同時(shí)使用胸腺法新的患者，放射性肺炎發(fā)生率明顯較不用者低，而且未出現(xiàn)III級嚴(yán)重放射性肺炎，并且提高放療患者的生活質(zhì)量。11

胸腺法新作為傳統(tǒng)的非特異性免疫治療藥物與手術(shù)、化放療等聯(lián)合在肺癌綜合治療中有它應(yīng)有的治療價(jià)值。

(三)胃腸腫瘤

胃癌是常見消化道腫瘤，由于檢出率較低，大部分患者就診時(shí)已是進(jìn)展期或晚期，部分患者已錯(cuò)過手術(shù)機(jī)會，治療以化療為主。晚期胃癌患者營養(yǎng)差，免疫功能低下，化療時(shí)的毒副反應(yīng)使部分患者不能耐受而停止治療。一線化療卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑基礎(chǔ)上加用胸腺法新可提高晚期胃癌患者化療時(shí)免疫功能、改善生活質(zhì)量及提高臨床療效、延長中位無疾病進(jìn)展期(PFS)。12

(四)淋巴瘤

由于淋巴瘤患者本身免疫功能低下，R-CHOP化療又進(jìn)一步使低下的免疫功能雪上加霜: (1)50%以上患者在治療中發(fā)生不同程度感染;(2)淋巴瘤患者約1/3患者HBsAg陽性，其中月一半患者化療后發(fā)生HBV再激，這會影響化療方案的順利進(jìn)行或?qū)Ω呶Ａ馨土龌颊咴黾觿┝俊⒄{(diào)整化療方案時(shí)造成了限制，最終影響治療效果。R-CHOP治療時(shí)聯(lián)合胸腺法新有以下作用：

● 聯(lián)合R-CHOP降低感染、增強(qiáng)抗病毒

含CHOP化療方案聯(lián)合胸腺法新治療非霍奇金淋巴瘤臨床研究：聯(lián)合胸腺法新治療的患者治療前后免疫功能指標(biāo)CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK顯著上升，而未使用胸腺法新患者NK明顯下降。因而，在R-CHOP治療開始時(shí)聯(lián)合胸腺法新皮下注射1.6mg,2次/每周，可以提高患者免疫功能13。對于乙肝患者使用核苷類似物抗病毒時(shí)聯(lián)合胸腺法新可增強(qiáng)抗病毒效果4。

● 聯(lián)合R-CHOP提高治療效果

胸腺法新不僅能減少治療過程中感染及病毒激活發(fā)生，而且對于化療遠(yuǎn)期效果也有益處。102例R-CHOP聯(lián)合胸腺肽α1治療彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤初診患者的臨床獲益研究：結(jié)果R-CHOP+胸腺肽α1組的5年OS較單R-CHOP組顯著提高(89.2% vs. 76.6%，P=0.038)14

《2017中國淋巴瘤診療專家共識》( 中華醫(yī)學(xué)會腫瘤分會淋巴瘤學(xué)組、CSCO抗淋巴瘤聯(lián)盟)已明確：“胸腺肽α1(即胸腺法新)與R-CHOP聯(lián)合為患者完成6周期R-CHOP治療方案起到積極的保護(hù)作用：減少化療對免疫功能的抑制，降低感染，減少乙肝病毒激活，從而提高治療依從性，增加R-CHOP治療療效”

胸腺法新與check-point抑制聯(lián)合治療腫瘤前景可期

2018年7月31日發(fā)表在 Experts Opinion on Biological Therapy一篇“應(yīng)用胸腺肽α1治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者的長期隨訪結(jié)果：與免疫檢查點(diǎn)抑制劑的協(xié)同作用”再次引起了臨床專家的關(guān)注。該隨訪結(jié)果：先應(yīng)用胸腺法新，再應(yīng)用IPI治療的轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者中位生存期比僅用IPI治療的患者提高了4倍多(38.4個(gè)月 vs 8個(gè)月，p=0.03 );應(yīng)用胸腺肽α1預(yù)處理的患者，在2,3,4,5年的總生存率上均有顯著提高(p=0.007, 0.001, 0.01, 0.006)。15提示胸腺法新有望成為check-point抑制劑免疫-免疫聯(lián)合、協(xié)同增效的候選藥物。

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2,International Agency for Research on Cancer. Cancer incidence and mortality worldwide in 2012 http://globocan.iarc.fr/factsheets/ cancers/liver.asp

3,胸腺肽α1對肝癌圍手術(shù)期免疫功能的影響，中國普通外科雜志,2006.3.Vol21,No3

4,胸腺肽ɑ1聯(lián)合阿德福韋酯治療慢乙肝，顯著提高HBeAg轉(zhuǎn)陰率和血清學(xué)轉(zhuǎn)換，實(shí)用肝臟病雜志.2010,13(1):53-55

5,Thymalfasin, a promising adjuvant therapy in small hepatocellular carcinoma after liver resection,2017,Medicine

6,A randomized controlled trial of thymalfasin plus transarterial chemoembolization for unresectable hepatocellular carcinoma,2009,Hepatol Int.

7,肝癌患者術(shù)后肝動脈化療栓塞聯(lián)合胸腺肽治療預(yù)防復(fù)發(fā)的隨機(jī)對照研究，中華腫瘤雜志，.2004; 26:305-307

8,非小細(xì)胞肺癌患者圍術(shù)期細(xì)胞免疫功能的變化及免疫治療，中國胸心血管外科雜志，2009.8.Vol.16,No4

9,The efficacy of thymosin alpha 1 for severe sepsis(ETASS): a multicenter, single-blind, randomized

and controlled trial，Critical Care 2014,17:R8

10,胸腺肽ɑ1 在非小細(xì)胞肺癌治療中的應(yīng)用，中國癌癥雜志.2005; 15:244-247

11,日達(dá)仙聯(lián)合放化療治療非小細(xì)胞肺癌療效分析，浙江醫(yī)學(xué)，2007，Vol 29,No.10

12,注射液胸腺法新(日達(dá)仙)輔助希羅達(dá)聯(lián)合奧沙利鉑(XELOX 方案)治療晚期胃癌的臨床療效觀察，現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展，Vol.16 NO.23 AUG.2016

13,應(yīng)用CHOP方案聯(lián)合日達(dá)仙治療非霍奇金淋巴瘤的臨床研究, 江蘇醫(yī)藥雜志,2003.1,Vol29,No1

14,Hematological Oncology， 2017;35(S2):337-3

15,Long-term follow up of metastatic melanoma patients treated with Thymosin alpha-1:investigating immune checkpoints synergy，Expert Opinion on Biological Therapy，2018, VOL. 18, NO. S1, 77–83

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