評論員文章

二甲雙胍是一種雙胍類的口服降血糖藥，1957年在英國被正式應(yīng)用于臨床。在我國也已經(jīng)有20多年的臨床應(yīng)用經(jīng)驗，是目前全球應(yīng)用最廣泛的口服降糖藥之一。雖然新型降糖藥物不斷涌入市場，但二甲雙胍作為經(jīng)典的口服降糖藥物，在全球的使用量依然在迅速增加。作為一個老藥，與“神藥”阿司匹林一樣，人們對于二甲雙胍的研究從未停止過，研究熱度也是日益高漲，而二甲雙胍也總是不斷地刷新我們對它的認(rèn)知，并持續(xù)給人們帶來一個又一個的驚喜。近年來，大量的研究顯示，二甲雙胍除了具有降糖作用外，還有減肥、抗衰老、抗腫瘤、預(yù)防心血管疾病、治療婦產(chǎn)科疾病等功效，甚至可以對抗霧霾引起的對身體的損害。

降血糖

1995年，美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)正式批準(zhǔn)二甲雙胍用于治療Ⅱ型糖尿病。2004年，歐盟正式批準(zhǔn)二甲雙胍用于治療10歲及以上Ⅱ型糖尿病患兒。二甲雙胍降糖的主要機(jī)制包括：

(1)作用于肝臟，抑制體內(nèi)糖異生，減少肝糖輸出[1];

(2)作用于外周組織(肌肉、脂肪)，改善肌肉糖原合成，降低游離脂肪酸，提高胰島素的敏感性，增加對葡萄糖的攝取和利用[2];

(3)作用于腸道，抑制腸壁細(xì)胞攝取葡萄糖，提高胰高血糖素樣肽 -1(GLP-1)水平[3]。

由于二甲雙胍有良好的單藥/聯(lián)合治療的療效和安全性證據(jù)、良好的衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)效益證據(jù)，以及心血管并發(fā)癥預(yù)防等方面明確的臨床證據(jù)，因此已成為全球控制糖尿病的核心藥物。國際糖尿病聯(lián)盟(IDF)、歐洲糖尿病研究學(xué)會(EASD)、美國糖尿病學(xué)會(ADA)等主要國際指南均推薦二甲雙胍作為Ⅱ型糖尿病的一線和基礎(chǔ)治療藥物。

調(diào)血脂

二甲雙胍具有血脂調(diào)節(jié)作用，可以使脂肪的合成與代謝得到改善。有研究證實，二甲雙胍可以降低血漿總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL- C)，但對高密度脂蛋白膽固醇(HDL -C)改善不明顯[4]。另外，二甲雙胍還能減輕肝臟脂肪變性，抑制脂肪在肝臟的蓄積，對非酒精性脂肪肝具有較好的改善效果。

抗衰老

事實上，二甲雙胍在很多動物模型中已經(jīng)表現(xiàn)出延長生命期的跡象，目前國際上大約有100多個這樣的臨床試驗正在進(jìn)行中。Valencia 教授等在綜述中概括了二甲雙胍不依賴血糖調(diào)節(jié)減緩衰老進(jìn)程的潛在機(jī)制，例如，二甲雙胍可以通過抗炎、抗活性氧等防止 DNA 損傷，可以抑制神經(jīng)酰胺減少老年人肌母細(xì)胞數(shù)目的作用，改善組織功能。

抗腫瘤

2005年，鄧迪大學(xué)Josie M M Evans團(tuán)隊在頂級醫(yī)學(xué)期刊BMJ上發(fā)表了一篇關(guān)于二甲雙胍與糖尿病患者癌癥發(fā)病率的論文。他們分析了蘇格蘭地區(qū)31萬人的數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，與使用其他藥物治療的Ⅱ型糖尿病患者相比，使用二甲雙胍治療的Ⅱ型糖尿病患者的癌癥發(fā)病率下降23%[5]。這篇文章開創(chuàng)了二甲雙胍抗癌作用研究的先河。

一項對13008 例Ⅱ型糖尿病合并腫瘤患者生存率的薈萃分析顯示，與不使用二甲雙胍的腫瘤患者相比，使用二甲雙胍腫瘤患者的生存率明顯提高，而癌癥相關(guān)死亡率明顯降低[6]。另有最新研究表明，二甲雙胍與化療藥物聯(lián)合使用可以使糖尿病合并非小細(xì)胞肺癌患者的局部復(fù)發(fā)得到明顯改善[7]。

盡管目前二甲雙胍作為抗腫瘤藥物的研究還只是初步階段，但其展示的抗腫瘤功效讓人們滿懷期待。基于目前的研究成果，我們有理由相信二甲雙胍聯(lián)合放化療能夠增強(qiáng)腫瘤治療的臨床療效，從而使患者受益。

多囊卵巢綜合征

對于多囊卵巢綜合征患者，二甲雙胍能減少胰島素分泌，減輕體重，改善胰島素抵抗，誘導(dǎo)排卵，降低雄激素水平，提高雌激素水平，使月經(jīng)規(guī)律，緩解多毛癥，還可以用于子宮內(nèi)膜癌變等多囊卵巢綜合征相關(guān)并發(fā)癥的治療。

最近，美國西北大學(xué)的Scott Budinger教授在頂級學(xué)術(shù)期刊Cell metabolism上發(fā)表的一篇文章又給大家?guī)砹艘粋€振奮人心的消息[8]。Scott Budinger教授團(tuán)隊在小鼠中證實，二甲雙胍能預(yù)防霧霾引起的炎癥，阻止免疫細(xì)胞釋放一種危險分子到血液中，抑制動脈血栓的形成，從而降低心血管疾病的發(fā)病風(fēng)險!其作用機(jī)制為：二甲雙胍阻礙線粒體電子鏈，抑制了活性氧的產(chǎn)生，使得鈣釋放激活通道(CARC)無法發(fā)揮作用，從而阻斷了霧霾中顆粒物誘導(dǎo)的IL-6的釋放，進(jìn)而抑制動脈血栓的形成。

當(dāng)然，要證明二甲雙胍能在人類中預(yù)防霧霾污染引起的心血管疾病，還需要進(jìn)行進(jìn)一步的臨床研究進(jìn)行驗證。

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2.采用濕法壓制

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參考文獻(xiàn)：

[1]Foretz M，Hebrard S，LeclercJ，et al.2010.Metformin inhibits hepatic gluconeogenesis in mice independently of theLKB1/AMPK pathway via a decrease in hepatic energy state [J]. J Clin Invest .

[2]Zhou G，Myers R，LiY，et al.2001. Role of AMP-activated proteinkinase in mechanism of metformin action [J].J Clin Invest.

[3]Hur KY ,Lee MS .2015. Gutmicrobiota and metabolic disorders [J]. Diabetes MetabJ.

[4]Ma J，Liu LY，WuPH，et al. 2014.Comparison of metformin and repaglinidemonotherapy in the treatment of new onset type 2 diabetes mellitus in China [J].J Diabetes Res.

[5]EvansJ M, Donnelly L A, Emsliesmith A M, et al. 2005. Metformin and reduced risk ofcancer in diabetic patients [J]. Bmj.

[6]李金平，寧志豐，劉復(fù)興，等. 2016. 老藥新用：小分子藥物二甲雙胍的抗腫瘤研究進(jìn)展[J].中國生化藥物雜志.

[7]Wink KC，Belderbos JS，DielemanEM，

et al. 2016. Improved progression freesurvival for patients with diabetes and locally advanced non-small cell ungcancer(NSCLC) using metformin during concurrent chemoradiotherapy [J].Radiother Oncol.

[8]Soberanes,S.,Misharin, A. V., Jairaman, A., Morales-Nebreda, L., McQuattie-Pimentel, et al .2018.Metformin Targets Mitochondrial ElectronTransport to ReduceAir-Pollution-Induced Thrombosis [J]. Cell Metabolism.