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研究人員報告說，髓磷脂分解會導致極長鏈脂肪酸(VLCFA)及其中間體的積累，從而引發(fā)自身免疫反應，從而損害腦細胞。使用批準的藥物苯扎貝特和芬戈莫德降低VLCFA的水平對動物模型中的多發(fā)性硬化癥(MS)具有協(xié)同有益作用，表明對MS患者的潛在且更有效的治療。

(資料圖片僅供參考)

該團隊在《細胞代謝》雜志上發(fā)表了其成果“超長鏈脂肪酸誘導神經(jīng)膠質衍生的鞘氨醇-1-磷酸合成、分泌和神經(jīng)炎癥”。

”VLCFA(超長鏈脂肪酸)是髓鞘中最豐富的脂肪酸。因此，在脫髓鞘或衰老過程中，神經(jīng)膠質細胞暴露于比正常情況下更高水平的VLCFA。我們報告說，神經(jīng)膠質細胞通過神經(jīng)膠質細胞特異性S1P途徑將這些VLCFA轉化為鞘氨醇-1-磷酸(S1P)。過量的S1P會導致神經(jīng)炎癥、NF-kB激活和巨噬細胞浸潤到中樞神經(jīng)系統(tǒng)，”研究人員寫道。

“抑制S1P在果蠅神經(jīng)膠質細胞或神經(jīng)元中的功能，或施用芬戈莫德(一種S1P受體拮抗劑)，可強烈減弱由過量VLCFA引起的表型。相反，提高神經(jīng)膠質細胞和免疫細胞中的VLCFA水平會加劇這些表型。基于多發(fā)性硬化癥(MS)、實驗性自身免疫性腦脊髓炎(EAE)的小鼠模型，升高的VLCFA和S1P在脊椎動物中也是有毒的。

“事實上，用苯扎貝特減少VLCFA可以改善表型。此外，同時使用苯扎貝特和芬戈莫德可協(xié)同改善EAE，這表明降低VLCFA和S1P是MS的治療途徑。”

果蠅研究

貝勒醫(yī)學院HyunglokChung博士是本研究的第一作者和共同通訊作者，此前曾報道過過量的VLCFA對果蠅的神經(jīng)細胞有害。在這項研究的第一部分，Chung和他的同事也在果蠅中表明，S1P(VLCFA降解的關鍵產(chǎn)物)的積累會導致神經(jīng)細胞發(fā)炎并可能損害它們。

該團隊隨后與共同通訊作者Hyun-KyoungLee博士、貝勒兒科神經(jīng)病學副教授以及Jan和DanDuncan神經(jīng)學研究所(DuncanNRI)的研究員合作，探討S1P在MS進展中的作用鼠標模型。

Lee實驗室的博士后研究員、共同第一作者QiYe博士發(fā)現(xiàn)，在這些小鼠出現(xiàn)癥狀前用苯扎貝特(一種抑制VLCFA合成的降脂藥物)進行治療，通過減少髓磷脂丟失、神經(jīng)元損傷和免疫細胞浸潤到大腦中。Qi接下來測試了降低VLCFA和S1P對MS的潛在治療效果。

“當我們在癥狀發(fā)作時同時給予苯扎貝特和芬戈莫德時，我們發(fā)現(xiàn)麻痹和運動表現(xiàn)以及髓磷脂和神經(jīng)元丟失有協(xié)同改善。在我們測試的每個參數(shù)中，這些藥物的聯(lián)合作用明顯優(yōu)于單獨使用任何一種藥物的作用，這表明聯(lián)合療法可能更有效，并為MS患者提供更好的結果，”Chung指出。

“我們對這項研究的潛在臨床意義感到興奮，不僅在治療多發(fā)性硬化癥方面，而且在與髓磷脂丟失、脂質代謝紊亂和神經(jīng)炎癥[例如阿爾茨海默病或亨廷頓舞蹈病]相關的其他神經(jīng)退行性疾病方面，”說HugoJ.Bellen，DVM，博士，貝勒和鄧肯NRI分子和人類遺傳學杰出服務教授。他也是該研究的共同通訊作者。