每經(jīng)編輯 李澤東

(資料圖)

據(jù)科技日?qǐng)?bào)援引美國(guó)紐約大學(xué)朗格尼健康中心官網(wǎng)16日?qǐng)?bào)道，該中心外科醫(yī)生為一名根據(jù)神經(jīng)系統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)宣布死亡并靠呼吸機(jī)維持心跳的男子移植了一個(gè)基因工程豬腎，該腎在32天后仍能保持良好功能。

這代表了基因編輯豬腎在人體中發(fā)揮作用的最長(zhǎng)時(shí)間，也是向?qū)崿F(xiàn)替代性、可持續(xù)的移植器官供應(yīng)邁出的最新一步。

杰弗里·斯特恩醫(yī)學(xué)博士（左）和羅伯特·蒙哥馬利醫(yī)學(xué)博士（右）準(zhǔn)備將轉(zhuǎn)基因豬腎植入腹部。圖片來(lái)源：?jiǎn)獭た_塔/紐約大學(xué)朗格尼健康中心

該手術(shù)于今年7月14日進(jìn)行，是該團(tuán)隊(duì)開(kāi)展的第5次異種移植手術(shù)，目前仍在觀察，并將持續(xù)到9月中旬。新研究表明，豬腎只需進(jìn)行一次基因改造，無(wú)需實(shí)驗(yàn)性藥物或設(shè)備，即可替代人腎功能至少32天而不被排斥。

異種移植要克服的第一個(gè)障礙是防止超急性排斥反應(yīng)，這種排斥反應(yīng)通常在動(dòng)物器官與人體循環(huán)系統(tǒng)連接后幾分鐘內(nèi)發(fā)生。通過(guò)“敲除”編碼α-gal生物分子的基因（該基因已被確定為人類(lèi)抗體介導(dǎo)的豬器官快速排斥反應(yīng)的原因），所有5次異種移植都避免了立即排斥反應(yīng)。此外，豬的胸腺負(fù)責(zé)培養(yǎng)免疫系統(tǒng)，它被嵌入腎臟外層下方，以避免延遲的免疫反應(yīng)。這種基因修飾組合已被證明可防止器官排斥，同時(shí)保留腎功能。

為確保人體的腎功能完全由豬腎維持，移植受者的兩個(gè)原生腎臟都被手術(shù)切除。移植的一只豬腎立即開(kāi)始產(chǎn)生尿液，沒(méi)有任何超急性排斥反應(yīng)的跡象。在觀察階段，臨床工作人員對(duì)該男子進(jìn)行重癥監(jiān)護(hù)支持，同時(shí)監(jiān)測(cè)豬腎的性能，他們發(fā)現(xiàn)肌酐（腎功能的指標(biāo)）水平處于最佳范圍，活檢證據(jù)也沒(méi)有發(fā)現(xiàn)排斥反應(yīng)。

團(tuán)隊(duì)也使用了標(biāo)準(zhǔn)移植免疫抑制藥物，并加強(qiáng)對(duì)供體豬的豬巨細(xì)胞病毒（pCMV）篩查，以防止pCMV影響器官功能并引發(fā)器官衰竭，目前尚未檢測(cè)到pCMV。

相關(guān)閱讀：全球首例豬心臟移植患者2個(gè)月后死亡，失敗原因公布

2022年1月，馬里蘭大學(xué)醫(yī)學(xué)院的醫(yī)師進(jìn)行了世界首例轉(zhuǎn)基因豬心移植手術(shù)，一名57歲的馬里蘭州男子接受“基因編輯豬心臟移植手術(shù)”。

在移植后的最初幾周內(nèi)，男子沒(méi)有出現(xiàn)急性排斥反應(yīng)的跡象。但在移植發(fā)生的2個(gè)月后，男子突然因心力衰竭離世。

據(jù)馬里蘭大學(xué)網(wǎng)站2023年6月30日?qǐng)?bào)道，經(jīng)過(guò)一年的研究，著名醫(yī)學(xué)雜志《柳葉刀》發(fā)表了關(guān)于本次手術(shù)的病例報(bào)告，給出了失敗原因分析的最新結(jié)論。

豬心臟從離體保存的設(shè)備中取出（圖源：馬里蘭大學(xué)醫(yī)學(xué)院網(wǎng)站）

左為主刀醫(yī)師，右為接受移植的患者（圖源：馬里蘭大學(xué)醫(yī)學(xué)中心）

《柳葉刀》發(fā)布的這項(xiàng)新研究證實(shí)，可能有多種原因疊加導(dǎo)致了患者的心力衰竭。

首先，患者廣泛的內(nèi)皮損傷，表明存在抗體介導(dǎo)的排斥反應(yīng)。患者在移植前健康狀況不佳，導(dǎo)致他的免疫系統(tǒng)嚴(yán)重受損，這也限制了移植臨床前研究中使用的有效抗排斥方案的使用。研究人員發(fā)現(xiàn)，因此，患者的器官可能更容易受到免疫系統(tǒng)產(chǎn)生的抗體的排斥。

然后，患者在移植后使用靜脈注射免疫球蛋白（IVIG）（一種含有抗體的藥物）也可能導(dǎo)致心肌細(xì)胞受損。在移植后的第二個(gè)月，患者接受了兩次注射，以幫助預(yù)防感染，也可能引發(fā)對(duì)豬心的免疫激活反應(yīng)。

最后，這項(xiàng)新研究認(rèn)為，異種移植豬心臟中可能存在豬巨細(xì)胞病毒/豬玫瑰疹病毒（PCMV/PRV）的潛伏病毒，這可能導(dǎo)致移植功能障礙。在患者減少抗病毒治療方案后，病毒可能被激活，可能引發(fā)了導(dǎo)致細(xì)胞損傷的炎癥反應(yīng)。然而，沒(méi)有證據(jù)表明該病毒感染了患者或擴(kuò)散到心臟以外的器官。

此前，2022年6月22日，醫(yī)學(xué)雜志《NEJM》首次發(fā)布世界首例豬心移植患者研究結(jié)果，認(rèn)為患者心臟尸檢結(jié)果與典型的異種移植排斥不符。而《麻省理工科技評(píng)論》在2022年5月4日?qǐng)?bào)道，認(rèn)為其死亡原因可能是所移植的豬心中存在病毒。

格里菲思表示：“我們希望下一位患者不僅能夠通過(guò)移植存活更長(zhǎng)時(shí)間，而且能夠恢復(fù)正常生活數(shù)月甚至數(shù)年。”

全球移植器官?lài)?yán)重短缺科學(xué)家決定改變策略

全球首例豬心臟移植手術(shù)盡管最后以失敗結(jié)束，但仍打開(kāi)了人們對(duì)各類(lèi)器官移植的遐想。

據(jù)新華社去年的一篇報(bào)道提到，美國(guó)2021年實(shí)施的器官移植手術(shù)超過(guò)4.1萬(wàn)例，創(chuàng)下紀(jì)錄，其中心臟移植手術(shù)約3800例。然而，器官供需缺口巨大。美國(guó)全國(guó)器官等候名單人數(shù)超過(guò)10.6萬(wàn)，每年數(shù)以千計(jì)病人因等不到器官而死亡。

醫(yī)學(xué)界一直對(duì)異種器官移植充滿興趣，相關(guān)試驗(yàn)可以追溯至17世紀(jì)。早期研究集中于從靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物那里獲得器官，近年來(lái)關(guān)注點(diǎn)轉(zhuǎn)移到豬。

異種器官移植大多失敗，原因在于受體迅速排異。植入上述男子體內(nèi)的豬心臟來(lái)自經(jīng)基因改造的豬，這也是在此次豬心報(bào)道中提到的基因改造計(jì)劃。科學(xué)家移除豬體內(nèi)會(huì)引起快速排異反應(yīng)的基因，并添入人類(lèi)基因以便人體更好地接納豬器官。

“排異”是器官移植工程都需要面對(duì)的難關(guān)。簡(jiǎn)言之，人體免疫系統(tǒng)可能對(duì)外來(lái)的組織或器官產(chǎn)生排斥反應(yīng)，這種反應(yīng)結(jié)果可大可小，嚴(yán)重的就會(huì)帶來(lái)致命后果。科學(xué)家之所以要對(duì)豬進(jìn)行基因改造，主要就是為了抑制這些排斥反應(yīng)。

據(jù)文匯報(bào)，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院副院長(zhǎng)、心臟外科專(zhuān)家趙強(qiáng)教授趙強(qiáng)教授談到，豬可以快速繁殖，所以醫(yī)生選擇豬作為一種供體的異種來(lái)源還是比較合適的。

“當(dāng)然，移植技術(shù)發(fā)展的頂峰，以心臟移植為例，還是用患者自身的細(xì)胞通過(guò)實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)制造出一個(gè)人造的、有血有肉的心臟，這樣的心臟從倫理上、理論上、技術(shù)上來(lái)說(shuō)都是完美的供體。從基因組學(xué)和免疫技術(shù)上來(lái)說(shuō)，我國(guó)緊跟國(guó)際前沿，也在不懈探索。”趙強(qiáng)教授說(shuō)。

轉(zhuǎn)基因的器官移植到底是為人類(lèi)造福，還是打開(kāi)了一個(gè)“潘多拉魔盒”，這還需要倫理問(wèn)題、法律法規(guī)方面不斷討論、完善。為了讓生命不在等待中死去，人類(lèi)“改造”器官的歷史還要更長(zhǎng)，總體上來(lái)說(shuō)，失敗更多，但沒(méi)有阻止科學(xué)家在挫折中一次次開(kāi)啟新的探索。