評論員文章

記者 朱萍 實習生 皮光宇 北京報道 近日，制藥巨頭禮來宣布阿爾茨海默病（AD）新藥Donanemab的三期臨床研究獲得陽性結果，能將患者臨床衰退速度減緩35%，預計2023年6月底前向FDA遞交上市申請。阿爾茨海默病協會首席科學官表示，這是迄今為止AD療法最有力的三期臨床數據。當日禮來公司股價大漲逾6%，市值突破4000億美元。截至美東時間5月8日收盤，禮來市值4108億美元。

相比渤健/衛材AD藥物Aducanumab、lecanemab先后獲美國FDA批準上市，禮來Solanezumab和Donanemab總是落后一步。伴隨禮來產品成功突破三期臨床試驗，業內人士稱，渤健/衛材與禮來這兩隊三家的阿爾茨海默癥之戰即將到來。然而三期臨床試驗結果發布次日，禮來迎來股價收跌。資本市場波動背后，或是對Donanemab藥物在有效性、安全性、商業性等方面的考量。Donanemab的有效性數據略高于Lecanemab，但緊隨其后的是近1/300的死亡率。不過，有業內人士向記者表示，Donanemab的安全性仍在可接受的范圍內，可能不會被FDA要求標注“黑框警告”。

據WTO最新數據，伴隨人口老齡化，到2050年癡呆癥患者將達到1.39億，其中約60%-80%是AD患者，中國約有1000萬AD患者，數量居全球之首。雖然由于發病機制尚不明確，AD藥物研發失敗率高，無數藥企折戟，但龐大的患者群體背后是巨大的未滿足的市場需求，不斷刺激藥企加碼布局。

(資料圖片僅供參考)

目前，國內AD藥物走在比較前列的是甘露特鈉膠囊（GV-971），但該藥物卻在2022年5月提前終止國際多中心3期臨床研究。此外東陽光（600673）藥、海正藥業（600267）、通化金馬（000766）、恒瑞醫藥（600276）、先聲藥業等也都有布局。如恒瑞醫藥3月下旬宣布，其自主研發的單克隆抗體SHR-1707用于治療早期AD的Ib期臨床試驗完成了首例患者入組及給藥。

禮來新進展

2023年5月3日，禮來公司宣布其治療阿爾茨海默病的抗體藥物Donanemab（靶向N3pG的修飾化β淀粉樣蛋白斑塊）在三期臨床試驗中達到了主要終點。近1200名早期AD患者經過18個月的治療，相比安慰劑，服用Donanemab的患者認知衰退速度減緩了35%。當日該公司股價大漲逾6%，市值突破4000億美元。然而次日，禮來股價收跌0.64%。

之所以引起劇烈市值波動，是因為Donanemab藥物的三期臨床數據要優于Lecanemab藥物（衰退減緩27%）。2023年1月，渤健/衛材的Lecanemab獲美國FDA加速審批，和先前研發的Aducanumab成為近20年由美國FDA批準的僅2款AD新藥。Donanemab研發進展相對落后，此前曾憑2期臨床研究數據申請FDA加速批準Donanemab，但因試驗用藥治療患者不足100名要求而被拒。

公告宣布，禮來預計于2023年6月底前向FDA遞交上市申請，以尋求加速批準。在有效性方面，據bioSeedin柏思薈，禮來Donanemab在綜合數據面板上高于渤健/衛材Lecanemab 2%。美國阿拉巴馬大學伯明翰分校遺傳性博士周葉斌進一步指出，禮來用的并不是業內流行的CDR-SB指標，而是自己設計的指標iADRS，其數據有效性要到真正完成上市申請時才能完全驗證。

在安全性方面，靶向β淀粉樣蛋白的抗體藥物常見副作用包括水腫、出血等。在禮來公布的數據中，嚴重副作用的發生率僅為1.6%，但具體來看，水腫和出血的發生率分別是24%、31%，超過渤健的13%、17%，且有3名死亡患者，而Lecanemab在報告期內未造成死亡。

但從整體上，Donanemab“顯著減緩認知和功能衰退”這一臨床結果為Aβ假說研發帶來了新的曙光。

自1906年阿爾茨海默病被首次描述，人類與這一疾病的斗爭已延續100多年，然而由于病因復雜，疾病機制尚未完全明確，目前仍無法治愈。據阿爾茨海默病協會官網介紹，AD是一種起病隱匿、呈緩慢漸進性加重的神經系統退行性疾病，臨床表現為記憶障礙、失語、失認、視覺空間損害、執行功能障礙、人格和行為改變，多發于65歲以上老人，被視為引起老年人死亡的“第四大病因”。

世界衛生組織最新數據顯示，全球有超過5500萬癡呆癥患者，其中AD的患者約占60%-80%。且患者數量正以每年新發近1000萬例的速度不斷增長，相當于每3秒就有1人患病。在中國，預計AD患者人數將從2020年的1000萬增加到2050年的4000萬以上。

不僅AD患病人數持續增加，《2022年世界阿爾茨海默病報告》還指出AD的經濟負擔與其嚴重程度密切相關：輕、中、重度AD患者每年的社會成本分別為16000、27000和36000美元。世界衛生組織估計2019年全球AD社會成本高達1.3萬億美元，約一半成本源自于無報酬非正式護理的經濟價值。

龐大的患者群體背后是巨大的未滿足的市場需求，不斷刺激藥企加碼布局。30多年前，首款AD藥物進入臨床試驗，在隨后的十余年時間里，FDA批準了5款相關治療AD的藥物，包括膽堿酯酶抑制劑（他克林、多奈哌齊、卡巴拉汀、加蘭他敏）和谷氨酸受體拮抗劑（美金剛），但這些藥以癥狀緩解為主，對于AD疾病進展無能為力。直到2021年11月，美國FDA批準Aducanumab首個疾病修正類藥物上市申請，藥物研發才有進一步進展。

據行業媒體指出，目前藥企研發主要基于AD兩大病理假說——Aβ假說（β淀粉樣蛋白過度生成并聚集成淀粉樣斑塊）和tau蛋白假說（Tau蛋白過度磷酸化后錯誤折疊形成神經纖維纏結），淀粉樣斑塊和神經纖維纏結相互協同導致腦細胞死亡引發AD。學術界大多認為Aβ假說是AD發病的起始步驟，隨后導致tau沉積、神經元和突觸的丟失和認知能力的下降。此前，該領域基礎核心論文涉嫌造假，北京大學第一醫院神經內科主任孫永安向記者指出，Aβ學說本身還是有基礎的，現在受質疑更多的是Aβ*56。

Aβ假說的提出距今已有30多年，但臨床試驗屢屢碰壁。自2000年Aβ疫苗AN1792進入臨床二期開始，二十余年間Aβ靶點藥物研發幾乎覆沒，使假說蒙上一層陰影。據藥融云數據庫，lecanemab是渤健和衛材在Aduhelm之后推出的第二款靶向Aβ淀粉樣蛋白的AD藥物，為Aβ假說提供堅定支撐。

無疑，繼Lecanemab上市，Donanemab3期的試驗結果，為Aβ假說研發再度注入了強心劑。

前仆后繼，誰與爭鋒？

阿爾茨海默病藥物研發失敗率高居不下，被稱為“藥物開發史上的最大黑洞”。

在此次禮來的臨床進展之前，阿爾茨海默病研發領域經歷過太多失敗和終止，近年來處于活躍狀態并由工業資助的藥物臨床試驗（即全球藥企正在進行的臨床試驗）的失敗案例比比皆是。美國藥物生產與研發協會數據顯示，全球累計在阿爾茨海默病上的研發投入超過6000億美元，失敗的臨床藥物超過300種，失敗率超過99%。相比人類尚未攻克的另一難題——癌癥，AD藥物的研發成功率僅是其1/47。

上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院主任醫師王剛教授指出，阿爾茨海默病的發病機制尚不明確。目前作為研發熱點的抗Aβ和抗tau蛋白藥物，可能會基于錯誤的病理生理學機制，或因藥物未參與到所要靶向AD患者的靶點等原因，導致AD藥物研發失敗率較高，企業頻頻受挫。在2018年至2019年間，武田、禮來、羅氏、衛材三期臨床試驗接連失敗之后，阿爾茨海默病的三期臨床試驗數量大幅縮水，阿爾茨海默病相關藥物的研發也被認為是投入巨大且失敗率極高的領域。

自2003年以來全球有3個AD新藥療法獲批上市。第一個是綠谷制藥的甘露特鈉膠囊（商品名“九期一”，代號GV-971），經22年的研發，于2019經國家藥監局批準上市。該藥用于輕度至中度阿爾茨海默病，改善患者認知功能。但自上市以來，九期一的療效一直備受質疑。2022年5月13日，綠谷制藥官方公告稱，受新冠疫情和融資未能到位的多重影響，提前終止甘露特鈉膠囊在國際多中心Ⅲ期臨床研究。至于是因療效不佳被迫停止試驗還是由于資金困難也未可知。

第二個是2021年6月FDA加速審批上市的渤健單抗藥物aducanumab，用于治療阿爾茨海默病源性輕度認知障礙及輕度阿爾茨海默病。這是自2003年以來，FDA批準的首個阿爾茨海默病治療新藥，也是首個能阻止疾病進展的藥物，但飽受安全性和有效性爭議，隨后上市申請被歐洲、日本拒絕，并掉出美國全面醫療保險覆蓋的范圍。

第三個則是衛材和渤健聯合開發的在研藥物lecanemab，2022年9月27日該藥物在三期驗證臨床試驗中達到主要終點和關鍵性次要終點。試驗18個月后，與安慰劑相比，服用lecanemab的患者認知能力衰退減緩27%。

隨后，禮來與衛材/渤健你追我趕，持續爭鋒。目前，國內仍有許多投入AD藥物研發的A股上市公司。例如陽光諾和目前在研仿制藥中包括一款針對阿爾茨海默病的藥物，公司計劃投資總金額1280萬元，并已取得藥品注冊證書。陽光諾和表示，其研制的是化學仿制藥4類藥，在歐美銷售情況可觀，隨著我國人口老齡化加劇以及年輕人對貼劑的認可度不斷提高，該產品在我國的市場前景廣闊。

此前，中科院上海藥物所與江蘇康緣藥業（600557）股份有限公司達成合作協議，實現了氟諾哌齊研發的成果轉讓，據2017年剛達成合作時上海藥物研究的預測，如果研發成功，將會極大地滿足現在臨床抗AD藥物短缺的緊迫臨床需求。目前，這一化學創新藥氟諾哌齊片正處于二期臨床研究。

2023年1月20日，人福醫藥（600079）發布公告稱，鹽酸美金剛緩釋膠囊已被納入國家醫保目錄，該藥用于治療中重度至重度阿爾茨海默型癡呆。據悉，人福醫藥的鹽酸美金剛緩釋膠囊于2020年4月向國家藥品監督管理局提交了該藥品的注冊申請并獲得受理，于2021年4月獲得FDA批準。

根據阿爾茨海默病防治協會網發布的《2022年中國阿爾茨海默病知曉與需求現狀調查》，1985年-2019年我國阿爾茨海默病患病率持續增長并且大幅上升，根據預測，隨人口老齡化加快，2050年阿爾茨海默病患病率在4.57%-21.77%之間，患病人數在2765萬-9194萬之間。盡管阿爾茨海默病藥物是公認的研發黑洞，但其潛在的市場規模對于藥企來說仍然有十足的吸引力，多家企業投入AD藥物研發的熱情不減。